细胞衰老的罪魁祸首！学者发现载脂蛋白E在衰老调控中的作用

有“铁丝网”覆盖、隐蔽在核膜下方、“垃圾”基因打包运进来……细胞核里的“垃圾区”同人类世界的垃圾区有着相似的特点：封锁、隐蔽、垃圾打包、人迹罕至。

3月28日，《自然》子刊在线发表的一篇论文聚焦了一系列发生在“垃圾区”的“垃圾破坏”案件。研究表明，“破坏垃圾”竟能直接诱发衰老，导致老年痴呆、动脉粥样硬化等疑难杂症。

这些“垃圾”序列是谁破坏的？又是如何破坏的呢？3月29日，论文通讯作者之一、中国科学院动物研究所研究员曲静给记者展示了一张“犯罪示意”的对比图。左侧年轻细胞的“小黄饼”都规规矩矩，而右侧老年细胞的“小黄饼”进入细胞核内的垃圾区吃“豆子”。

“‘豆子’代表稳定异染色质的蛋白，就像打包垃圾用的‘绳子’。”曲静解释，“豆子”被载脂蛋白E（APOE）吃掉之后，垃圾基因被释放激活，本不应表达的基因组序列异常高表达，驱动人干细胞加快衰老，诱发多种疾病。

核定位的APOE促进人干细胞衰老

不是简单的“货车司机”

载脂蛋白E （APOE）是什么？什么情况下才会潜入“垃圾区”搞破坏呢？不少人可能在自己的体检报告中见过它，它能“装载”脂质分子的蛋白，本职工作应该是在细胞外或者细胞质内负责运输工作的“货车司机”。

“这是首次发现和证实在血液中常见的载脂蛋白E能穿越回细胞核里，而且影响基因的表达。”曲静告诉科技日报记者，此前的研究工作大多关注它在细胞外、细胞质（细胞核外）的工作，很少提及它在细胞核内发挥作用。

由于载脂蛋白E的指标异常经常和老年痴呆、血管硬化、寿命长短等现象联系在一起，人们慢慢注意到它不是简单的“货车司机”。

“该蛋白在人类健康调控中的重要作用很早就引发关注，一直以来被认为是阿尔茨海默病等衰老相关退行疾病的关键易感基因。”曲静说，但此前一直未找到它与衰老之间的直接联系。

此次联合研究团队通过在人干细胞中过量表达载脂蛋白E发现其加速了衰老，而通过基因编辑的手段敲除载脂蛋白E基因又可以延缓人干细胞衰老。

“嫌疑人”锁定了，“罪案现场”究竟在哪里，又是如何“作案”呢？

并非毫无用处的基因“垃圾场”

“细胞核膜的形态改变以及异染色质的丢失一直是人类细胞衰老的重要特征之一。”论文通讯作者之一、中国科学院动物研究所研究员宋默识解释，衰老干细胞在细胞核膜的异常，让联合研究团队将“侦查”范围锁定在细胞核膜附近。

“我们发现，核膜下聚集的载脂蛋白E是促进人干细胞衰老的罪魁祸首。”宋默识说，通过分析载脂蛋白E与内层核膜蛋白的关系，团队发现它们连同异染色质上的某些蛋白在一起可以形成蛋白复合物。

复合物形成后加速了核纤层及异染色质蛋白被溶酶体的降解，就像图片中展示的“吃掉豆子”，随后致密染色质“松绑”成为松散染色质，里面的DNA活跃起来，很多“垃圾”基因被转录翻译，接着干细胞开始衰老。

核纤层示意图

核纤层附近一直被认为是毫无用处的基因“垃圾场”，没想到一旦被破坏却影响广泛，甚至导致细胞走向“穷途末路”。

“衰老的表型并不一定是‘减法’，比如什么功能丧失了，哪些因子失活了。”宋默识表示，这次衰老新机制的探寻做的是“加法”，一些不应表达的基因被激活了，也造成了无法逆转的衰老。

思路的转变将大大加速人类对于衰老等现象的理解。中国科学技术大学的刘强教授认为，这些新发现为理解人类衰老、寿命调控、神经退行性疾病的致病机制提供了重要的线索和思路。同济大学附属第一妇婴保健院教授毛志勇也认为：该工作为重复元件过度激活诱导细胞及机体衰老提供了新证据，提示了新思路。

据介绍，该项研究由中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、宋默识研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作完成，获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院及北京市等项目的资助。